Piktybinės hiperterminės reakcijos sutinkamos gana retai, tačiau jos labai pavojingos; jų pašalinimui būtina skubi intensyvi terapija, priešingu atveju gali ištikti mirtis.

Piktybinei hipertermijai būdingas labai greitas (1 °С per valandą) kūno temperatūros pakilimas iki 41—42 °С, lydimas kvėpavimo tempo sulėtėjimo, širdies kraujagyslių sistemos darbo sutrikimų, imuniteto silpnėjimo ir medžiagų apykaitos sutrikimų. Labai dažnai prasideda smegenų patinimas. Piktybinė hipertemija dažniausiai išsivysto vaikams, ypatingai neišnešiotiems, jų pirmą gyvenimo mėnesį. Priežastis - neišsivysčiusi kūdikio organizmo termoreguliacija. Viena iš piktybinės hipertemijos formų yra taip vadinamas Ombredano sindromas, kuris pasireiškia vaikams pirmaisiais jų gyvenimo metais. Šiuo atveju vyksta staigus kūno temperatūros pakilimas iki 42 °С. Vaiko odelė  būna labai išbalusi, o tai byloja apie odos kraujagyslių spazmus. Kvėpavimo dažnis sutankėja, tampa paviršutinišku, pulsas silpnas, greitai atsiranda traukuliai, vaiką ištinka koma, po 15-20 valandų ištinka mirtis. Vyresnio amžiaus vaikams ir suaugusiems piktybinės hipertemijos eiga būna netokia sunki.        

Ypatingai pavojinga hiperterminės reakcijos forma lydima stipriu viso kūno ir galūnių raumenų įtempimu. Jai būdingas staigus temperatūros iki 42 °С pakilimas ir gerklų spazmai. Sumažėjus cirkuliuojančio kraujo kiekiui ir padažnėjus širdies plakimo dažniui, padidėja širdies kraujagyslių sistemos darbo sutrikimas. Šio sindromo vystymuisi įtakos turi ir genetika.